山東大學(xué)端粒酶活性研究新成果

研究表明，端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶TERT與端粒長度及功能有關(guān)，然而具體機(jī)制未明。近日山東大學(xué)、瑞典卡羅斯卡大學(xué)等組成的國際科研小組發(fā)現(xiàn)TERT在癌癥發(fā)展中具有關(guān)鍵作用，有望成為抑制癌細(xì)胞新靶點(diǎn)，相關(guān)論文發(fā)表在Oncogene雜志上。

文章的第一作者是山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉志芳副教授，通訊作者是卡羅林斯卡大學(xué)，山東大學(xué)“泰山學(xué)者海外特聘專家”徐大為副教授，他曾率先建立即時PCR 定量方法檢測端粒酶活性，并發(fā)現(xiàn)人類巨細(xì)胞病毒(hCMV)通過轉(zhuǎn)錄因子Sp1激活hTERT基因誘導(dǎo)端粒酶活性，闡明hCMV 促進(jìn)癌變的分子機(jī)制，在研究中發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞衰老抑制癌細(xì)胞生長的分子FoxM1和RBP2等，并對其功能進(jìn)行了研究。

端粒是位于真核生物線性染色體末端的由DNA和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，它對于基因組的完整性以及染色體的穩(wěn)定性發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，端粒dna 長度以及其結(jié)構(gòu)的維持與細(xì)胞衰老和癌癥發(fā)生密切相關(guān)。在有端粒酶活性的細(xì)胞中，端粒酶途徑是端粒DNA長度維持的主要機(jī)制;當(dāng)端粒酶缺失時，細(xì)胞也可以通過同源重組途徑維持端粒DNA長度。

端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase, hTERT)是端粒酶的催化亞基，功能是在染色體末端添加端粒重復(fù)序列，與維持端粒長度與功能有關(guān)。臨床研究表明，較高的hTERT基因表達(dá)與癌癥的發(fā)展和預(yù)后不良有關(guān)，但對于其中的機(jī)制，科學(xué)家們至今還不清楚。

由于上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和癌癥干細(xì)胞(CSCs)是癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的主要因素，而研究也證明端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶具有除了端粒延長功能以外的多種生物活性，因此在這篇文章中，研究人員進(jìn)行了深入分析，以胃癌GC作為模型，發(fā)現(xiàn)了hTERT在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中的新功能。

研究人員發(fā)現(xiàn)hTERT過表達(dá)能促進(jìn)hTERT在上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和胃癌細(xì)胞干性，并且hTERT表達(dá)的小分子感染RNA消耗，也會減少轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1和β-catenin介導(dǎo)的EMT。

研究還表明，hTERT能與β-catenin相互作用，增強(qiáng)其核定位功能和轉(zhuǎn)錄活性，并結(jié)合β-catenin靶向波形蛋白啟動子，所有這些hTERT的影響都與其端粒延長功能，或者端粒酶活性無關(guān)。小鼠實(shí)驗(yàn)也證明了hTERT體內(nèi)能刺激癌細(xì)胞繁殖侵襲，

因此研究人員認(rèn)為hTERT能刺激EMT，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，這也說明靶向hTERT也許可以通過抑制EMT和干細(xì)胞，防止癌癥的發(fā)展。

這次研究成果證明了hTERT(端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶)或可通過抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和干細(xì)胞作用從而防止癌癥發(fā)展，加深了科學(xué)家對hTERT功能的認(rèn)識，對于科學(xué)家早日消滅癌細(xì)胞具有一定的參考意義。

作者簡介：

徐大為

1999年畢業(yè)于瑞典Karolinska Institute獲哲學(xué)博士學(xué)位，2000-2001在Karolinska Institute做博士后，2002-2006任Karolinska Institute分子醫(yī)學(xué)中心助理教授，從2006到現(xiàn)在任Karolinska Institute內(nèi)科學(xué)副教授。徐教授長期從事端粒酶與細(xì)胞老化、惡性轉(zhuǎn)化關(guān)系的研究，在PNAS、 JNCI、Cancer Res、MCB等主流期刊上發(fā)表論文多篇。

劉志方

山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)副教授，碩士生導(dǎo)師。2000年7月畢業(yè)于山東大學(xué)生命科學(xué)院獲理學(xué)碩士學(xué)位，自2000年7月至今在山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究所任教，從事教學(xué)、科研工作。 2006年12月獲山東大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)博士學(xué)位。2009.07-2010.07作為訪問學(xué)者在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院從事腫瘤分子生物學(xué)方面的研究工作。目前從事的 科研方向：胃癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究。近5年，作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人及主要參與者參與的國家自然基金、教育部項(xiàng)目及省級課題等6項(xiàng);發(fā)表SCI收錄論文10余篇。